NaturaPrzyrodaŚrodowisko

Zmiana klimatu, a także nadużywanie fungicydów w rolnictwie, spowodowały wzrost grzybów zdolnych do zarażania ludzi i unikania ograniczonego arsenału, jaki ludzie mają do walki z nimi

Opryski fungicydami

Tylko około 120 000 z około pięciu milionów gatunków grzybów zostało zidentyfikowanych – z tej liczby tylko kilkaset jest znanych z tego, że szkodzą ludziom. Jednocześnie zmiany w środowisku i klimacie, a także nadużywanie fungicydów w rolnictwie pomogły stworzyć bardziej sprawnego drobnoustroju, zdolnego do ominięcia ograniczonego arsenału ludzi do walki z nim.

Podczas gdy bakterie lekooporne, takie jak oporny na metycylinę gronkowiec złocisty lub MRSA, przyciągnęły najwięcej uwagi, Chiller ma nadzieję, że skupi się również na grzybach.

„Grzyby są tutaj; widzimy, jak rozwijają odporność, a ludzie umierają z powodu tych odpornych infekcji”. Niektóre szacunki zakładają, że śmiertelność z powodu inwazyjnych infekcji grzybiczych sięga nawet 50 procent, co przekłada się na całym świecie na 1,6 miliona zgonów i 7,2 miliarda dolarów kosztów leczenia rocznie, chociaż liczby te są prawdopodobnie zaniżone, biorąc pod uwagę ciągłe wyzwania w zakresie dokładnego diagnozowania przypadków. Ale dlaczego teraz, kiedy grzyby od dawna istnieją na peryferiach medycyny?

Według Chillera kilka czynników wysunęło grzyby na pierwszy plan, wśród nich zdolność drobnoustrojów do szybkiej ewolucji, wzrost presji selekcyjnej zmuszającej je do adaptacji oraz rosnąca populacja podatnych ludzi.

Szeroki świat grzybów

Szybkość ewolucji grzybów może być zaskakująca. Amelia Barber, mikrobiolog z Instytutu Hansa Knölla w Niemczech, wspomina przypadek pacjenta z rakiem, u którego zakażenie grzybem Candida glabrata na skórze nabrało odporności na echinokandynę, jedną z trzech głównych dostępnych klas leków przeciwgrzybiczych, w ciągu kilku dni leczenia.

„Uważamy, że ten organizm był w rzeczywistości częścią jej mikroflory, a poprzez podawanie leków profilaktycznych, aby ją chronić, był w stanie stać się odporny i rozmnażać”.

Kiedy Barber zsekwencjonował genetycznie próbki grzybów pacjenta, pobrane w 12-dniowych odstępach, zauważyła, że grzyb nabył obie mutacje, o których wcześniej wiadomo, że nadają oporność na echinokandynę, a także inne nowe mutacje. Barber domyśla się, że te dodatkowe usprawnienia umożliwiły mikrobowi życie w krwiobiegu po tym, jak rozprzestrzenił się ze skóry, gdzie normalnie przebywa.

„Postawiliśmy hipotezę, że zmiany pomogły [grzybowi] poradzić sobie z nowym środowiskiem odżywczym, a także zatrzymać się, ponieważ we krwi jest dużo przepływu w porównaniu ze skórą”.

Niefortunny efekt uboczny?

To również sprawiło, że patogen był bardziej zjadliwy, lepiej przylegał do komórek gospodarza i uwalniał substancje w celu uniknięcia układu odpornościowego organizmu. Ta zjadliwość sprawia, że inwazyjne infekcje grzybicze są tak niebezpieczne, w przeciwieństwie do powierzchownych odmian, takich jak grzybica lub pleśniawki.

Rozwijające się grzyby wydzielają toksyny, które niszczą tkankę, którą mogą następnie żywić się podobnie jak rozkładają materię organiczną w ramach cyklu odżywczego ekosystemu. Podobnie jak bakterie, grzyby mogą powodować zamykanie narządów poprzez sepsę, nadmierną reakcję układu odpornościowego na ataki drobnoustrojów. Lub mogą tworzyć kulki grzybowe, które odpychają narządy. Oporność tylko pogarsza sprawę: śmiertelność jest o 25% wyższa, gdy w grę wchodzi patogen oporny na grzyby.

Połączenie fungicydów

Patogeny grzybowe stanowią znaczną część (do 80 procent) wszystkich chorób dotykających rośliny, niszcząc jedną trzecią globalnych plonów rocznie. Na przykład niebieska pleśń, która atakuje przede wszystkim jabłka i gruszki, może szybko rozprzestrzeniać się w owocach, zaczynając od miękkich wgłębień w miąższu, a kończąc na rozproszonych zielono-niebieskich zarodnikach na powierzchni. Lasy w całej Europie i Ameryce Północnej zostały zdziesiątkowane przez holenderską chorobę wiązów, grzyb rozprzestrzeniony z pomocą chrząszczy. Przejmując układ naczyniowy drzew, infekcja pozbawia je wody, aż uschną i umrą. Jednak liberalne stosowanie fungicydów rolniczych odpowiedników leczniczych środków przeciwgrzybiczych dla pacjentów w odpowiedzi na te zagrożenia, miało niezamierzone konsekwencje.

Według Marin Brewer, patologa roślin z University of Georgia, stosowanie jednej wspólnej klasy fungicydów, na przykład azoli, zwiększyło się czterokrotnie w ciągu ostatnich 10 lat. Analogicznie do stosowania antybiotyków u zwierząt gospodarskich, producenci fungicydów promują swój produkt wśród rolników jako sposób na zwiększenie plonów, co prowadzi do ich nadużywania. A ponieważ fungicydy często stosują podobne strategie do ich farmaceutycznych analogów, gdy grzyby stają się odporne na jeden, rozwijają również odporność na inne.

Chociaż od dawna podejrzewano ten związek, niedawno Brewer i jej koleżanka Michelle Momany udowodnili to, testując próbki pochodzącego od pacjenta Aspergillus fumigatus grzyba, który może atakować płuca, tworząc kulki splątanych włókien grzybowych, a stamtąd rozprzestrzeniać się do inne narządy, takie jak mózg lub nerki.

Grzyby te były odporne nie tylko na azole, które są stosowane zarówno w szpitalach, jak i na polach, ale także na chinonowe inhibitory zewnętrzne, fungicydy stosowane wyłącznie w rolnictwie.

„Nie ma mowy, aby pacjent miał specyficznie rolniczą próbkę grzyba odpornego na fungicydy, chyba że ten izolat spędził czas w rolnictwie”, mówi Momany, biolog grzybów z University of Georgia.

Momany zainteresowała się grzybami, które były szkodnikami rolniczymi, a także patogennymi dla ludzi podczas urlopu naukowego w Wielkiej Brytanii. Tam dowiedziała się o rosnącym zaniepokojeniu opornością na azole u pacjentów z Aspergillus w Europie. Kiedy wróciła do Stanów Zjednoczonych, wzięła udział w prezentacji na temat opornych na azole patogenów grzybowych wpływających na arbuzy, podanej przez jednego ze studentów Brewera.

„Wtedy zdaliśmy sobie sprawę, że mamy do czynienia z skrzyżowaniem ludzkich i roślinnych patogenów grzybowych oraz odporności na azole”, mówi Momany. Podobnie Johanna Rhodes, ekspert ds. chorób zakaźnych w Imperial College w Londynie, odkryła, że próbki opornego na azole Aspergillus fumigatus ze środowiska były genetycznie podobne do próbek pobranych od pacjentów, co wskazuje, że pochodziły ze wspólnego źródła.

Naukowcy wciąż próbują uporać się z występowaniem takich przypadków.

Jednak jedno z badań wykazało, że zakażenia grzybicze odporne na azole w Holandii wzrosły z 0 procent w 1997 roku do 9,5% w 2016 roku. Jest to duży problem, ponieważ opracowywanie nowych leków przeciwgrzybiczych jest procesem długotrwałym i kosztownym, dodatkowo komplikowanym przez fakt, że ludzie i grzyby mają wiele wspólnych genów i procesów biologicznych.

Tak więc to, co jest toksyczne dla grzybów, często wpływa również na nas, mówi Momany. Opracowywanie leków, które zabijają grzyby, nie naruszając ludzkiego ciała jest wyzwaniem, a od wprowadzenia nowych środków przeciwgrzybiczych mija wiele lat. Obecnie istnieją tylko trzy główne klasy środków przeciwgrzybiczych, które można stosować u pacjentów i kilkadziesiąt fungicydów, mówi Brewer.

Wspólne strategie

Wykorzystując jedną z niewielu różnic między ludźmi a grzybami, fungicydy, takie jak azole, wiążą się z enzymem zaangażowanym w tworzenie ergosterolu, cząsteczki podobnej do cholesterolu u ludzi i ważnego składnika błony komórkowej grzybów. Bez niego membrana staje się nieszczelna i rozpada, zabijając drobnoustroje.

Ale oporne grzyby przechytrzają leki działające na jeden cel, takie jak azole, poprzez rozwinięcie podwójnej strategii. Po pierwsze, zmieniają kształt docelowego enzymu, tak że lek już go nie rozpoznaje. Następnie, na dokładkę, zwiększają produkcję enzymu, aby zapewnić wystarczającą ilość ergosterolu i utrzymać komórki grzyba w stanie nienaruszonym.

Bardziej ogólną taktyką stosowaną przez wiele lekoopornych grzybów jest wytwarzanie większej liczby pomp usuwających substancje z komórki, białek transportujących osadzonych w błonie komórkowej, które usuwają z komórek grzybów niepożądane substancje, takie jak metale ciężkie, zanieczyszczenia i inne toksyczne związki. Jest niezwykle skuteczny, mówi David Fitzpatrick, badacz grzybów z Maynooth University w Irlandii, „ponieważ lek wchodzi i jest wypompowywany tak szybko, że nie ma czasu na działanie na komórkę”.

Wykonane do adaptacji

Chociaż tempo mutacji na pokolenie u grzybów jest na ogół niższe niż u bakterii lub wirusów, grzyby są głównymi adaptatorami. A grzyby mają dwa kluczowe narzędzia: krótki cykl życiowy oraz, w niektórych przypadkach, zdolność do rozmnażania płciowego i bezpłciowego.

Pokolenia grzybów powstają i opadają w ciągu kilku godzin, więc mutacje mogą się szybko narastać. Ale dla Brewera to grzyby, które mogą rozmnażać się zarówno seksualnie, jak i bezpłciowo, przerażają ją, ponieważ mają najwyższy potencjał ewolucyjny. „Być może u jednej osoby rozwija się oporność na jeden fungicyd, a u innej oporność na inny fungicyd”, mówi Brewer.

„Mogą połączyć te odporności poprzez rozmnażanie płciowe, a następnie może eksplodować”, gdy ich potomstwo rozmnaża się bezpłciowo, rozprzestrzeniając zarodniki daleko i szeroko. „A kiedy ta mutacja już się pojawi, gen, który ją zawiera, może zostać zduplikowany wiele razy”, wzmacniając odporność grzyba, mówi Fitzpatrick. Albo grzyb może odziedziczyć cały dodatkowy chromosom z wieloma mutacjami, które mogą pomóc mu przetrwać w nieprzyjaznym środowisku.

Zmieniający się klimat

Grzyby mogą ewoluować w odpowiedzi na ocieplenie planety, twierdzi Arturo Casadevall, mikrobiolog i immunolog z Johns Hopkins. Większość z nas nie zdaje sobie sprawy, że temperatura naszego ciała jest składnikiem naszego mikrobiologicznego systemu obronnego. „Ale fakt, że jesteśmy bardzo gorąco w stosunku do środowiska, oznacza, że wiele organizmów po prostu nie może rosnąć w temperaturze ludzkiego ciała”, mówi Casadevall. Szacuje, że ponad 90 procent gatunków grzybów nie może przetrwać temperatur bliskich 37 stopni Celsjusza lub 98,6 stopni Farenheita, preferując zamiast tego zakres od 25 do 30 stopni Celsjusza.

Jednak przy coraz częstszych temperaturach Casadevall obawia się, że równowaga się zmienia. „Martwię się o organizmy, naładowane czynnikami zjadliwości, które mogą rosnąć w temperaturze 34, 35 stopni”. Teraz pomyśl o naprawdę gorących dniach, które stały się bardziej powszechne, mówi Casadevall. „Pomyśl o miejscach takich jak Teksas, gdzie temperatury mogą osiągać trzycyfrowe wartości, to są zdarzenia związane z selekcją” lub sytuacje, które napędzają proliferację niektórych cech w stosunku do innych.

Twierdzi, że Candida auris jest pierwszym przykładem nieznanego wcześniej patogenu grzybiczego, który pojawił się jako bezpośredni skutek zmiany klimatu. Począwszy od roku 2012 Candida auris materializowała się niemal jednocześnie na trzech kontynentach, gotowa odeprzeć ataki przeciwgrzybicze i zaatakować swoje ofiary.

„Ten organizm już tam siedział, już odporny na leki, kiedy nabrał zdolności do przetrwania w wyższych temperaturach”, mówi Casadevall. Mechanizm tej adaptacji cieplnej jest obecnie nieznany i jest przedmiotem trwających badań. Ale Rhodes uważa, że ​​nie będzie to zależeć od jednej czy nawet kilku mutacji. „Będzie to wiązało się z bardziej ogromnymi zmianami”, mówi, począwszy od edycji, poprzez geny, przez korekty poziomu białka, aż po zmiany w strategiach metabolicznych.

Następne kroki

Na razie patogeny grzybicze pozostają patogenami oportunistycznymi, ich zagrożenie ogranicza się w dużej mierze do wrażliwych populacji, w tym osób z obniżoną odpornością i osób starszych.

„Ale grzyby nieustannie ewoluują, aby wykorzystać nowe nisze”, mówi Rhodes, a ich droga może być trudna do przewidzenia. „Może pojawić się patogen i powiedzieć: »Wiesz co, po prostu przebiję się przez tę populację pozornie zdrowych ludzi«”.

Zagrożenie ze strony patogenów grzybowych było historycznie niedoceniane. Ale Chiller lubi wyzwanie, jakim jest zmaganie się z dotychczasowym zagrożeniem. Pomiędzy college’em a szkołą medyczną pracował przez dwa lata w szpitalu w Paragwaju, pomagając w diagnozowaniu pacjentów z chorobami pasożytniczymi i malarią oraz dostarczając szczepionki do wiosek konno. „Lubię być słabszym i próbować robić rzeczy, które są trudne, ponieważ ostatecznie ratujemy życie i pomagamy ludziom”.

Zatem w obliczu niepewności, jakie powinny być nasze następne kroki?

Lepszy nadzór, który pomógłby w kontroli transmisji, powinien znaleźć się na szczycie listy, mówi Rhodes. Lekarze powinni mieć możliwość łatwego wnoszenia wkładu i uzyskiwania dostępu do informacji, aby szybciej diagnozować i opracowywać ukierunkowane plany leczenia.

Chiller zgadza się, dodając, że w tej dziedzinie potrzebne są również dodatkowe fundusze i lepsze zdolności laboratoryjne do izolacji i testowania patogenów grzybowych. W 2018 r. jako pierwszy krok amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób utworzyły sieć laboratoriów oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, której celem jest połączenie lokalnych i krajowych zasobów zdrowotnych w celu identyfikacji i powstrzymania epidemii wielolekoopornych, bakteryjnych, wirusowych lub grzybicze.

„Zaczynają testować odporne na Candida auris i Aspergillus; a gdy pojawią się te liczby, da nam to lepsze pojęcie o obciążeniu [chorobą]” – mówi Chiller. W międzyczasie trwają badania nad alternatywami i dodatkami do leków przeciwgrzybiczych.

Na przykład kilka szczepionek przeciwgrzybiczych znajduje się obecnie w badaniach klinicznych. Fitzpatrick i współpracownicy opracowali niedawno test diagnostyczny wykorzystujący przeciwciało monoklonalne, które, podobnie jak znane obecnie testy COVID-19, rozpoznaje białko na Aspergillus i daje szybki wynik.

Grzyby są wszędzie wokół nas i odgrywają istotną rolę w ekosystemie naszej planety – dlatego celem jest koegzystencja, a nie eliminacja. Powinniśmy bardziej rozważnie podejść do stosowania fungicydów, mówi Brewer.

„Używaj ich tylko wtedy, gdy ich potrzebujesz i używaj ich skutecznie”, zamiast spryskiwać je na oślep. W tym przypadku szybkie nabycie odporności na azole u Aspergillus w Holandii służy jako przestroga. „Aspergillus nie jest nawet patogenem roślin – jest po prostu wszechobecny w glebie”, mówi Momany. Ale ponieważ zdarzyło się, że znajdował się w środowisku, gdy rośliny i kwiaty opryskiwano azolem, patogen szybko uodpornił się na niego.

Niestety wydaje się, że historia może się powtórzyć. Naukowcy wiwatowali, gdy Olorofim, część obiecującej nowej klasy leków przeciwgrzybiczych, opracowywanej przez ostatnie 15 lat, w końcu stał się dostępny dla pacjentów.

Tak wielu było przerażonych odkryciem, że fungicyd o podobnym mechanizmie działania został właśnie zatwierdzony przez EPA do stosowania w rolnictwie w migdałach i innych roślinach. Jasne jest, że otwieranie linii dialogu między różnymi społecznościami, ma kluczowe znaczenie.


Opracowanie: irme.pl